文献解读—不同细胞因子在CAR-T细胞活化增殖中的作用
增殖、存活和持续是car-t细胞毒性功能实现癌症清除和持久缓解的前提。多项临床试验表明，car-t细胞强劲的扩增和长效作用影响临床反应增强和生存期延长，而体内增殖不良与短暂缓解后的复发密切相关。在这里，我们主要讨论常见γ链家族的细胞因子在car-t细胞体内外增殖、存活和持久性中的作用。
il-2
il-2于体外t细胞扩增，因为它在淋巴细胞生长和分化中起关键作用，并且已知它可以促进细胞毒性t淋巴细胞(ctls)的扩增和终末分化效应t (te)细胞的发育。il-2，由fda批准的γc细胞因子，已在初步临床试验(nct00924326, nct00019136, nct04119024, nct030983- 55)中研究与car-t联合静脉或皮下给药治疗癌症，并发现能够促进体内过继免疫细胞的扩增[1]。
事实上，除了il-2外，常见γc家族的其他细胞因子也表现出与t细胞的增殖、分化和持久性相关的必要和功能[2]。il-7、il-15和il-21促进了“更年轻的”记忆性淋巴细胞的产生，如中央记忆t（tcm）细胞和干细胞记忆t（tscm）细胞，这些淋巴细胞在体内持续存在的时间更长，并具有持久的抗肿瘤活性[3-7]。
il-15
与il-2不同，活化的t细胞不能产生il-15[8]，这促使研究人员通过产生携带il-15的car-t细胞来治疗肿瘤。与传统过继治疗相比，分泌il-15的car-t细胞可下调程序性细胞死亡蛋白1 (pd1)的表达，扩增增加3- 15倍[9]，且tscm细胞在b细胞恶性、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤中的比例更高[10]。car-t分泌il-15的细胞疗法治疗r/r神经母细胞瘤的临床试验已注册(nct03721068)。另一项研究表明，在肝细胞癌(hcc)中，car-t细胞同时引入il-15和il-21，能够增强tscm和tcm细胞群的增殖[11]。
il-7
il-7: 也是一个决定性的淋巴细胞存活因子。与il-2不同，treg细胞不含il-7rα[12]。即使是在功能齐全的treg环境下，外源性给药il-7也可以选择性地刺激car-t细胞增殖[13]。thomas shum等人提出了一种新的组成活性il-7细胞因子受体(c7r)，该受体不依赖于细胞因子的给药或分泌，通过il-7rα同二聚化显著激活stat5。在许多异种移植模型中，较少剂量的c7r[14]。与传统的car-t疗法相比，car-t细胞持续时间更长，发挥了更显著的抗癌特性。随后，该团队还申请启动新的临床试验(nct04099797, nct03635632)。
il-23
il-23:不属于常见的γ链家族，但它也通过激活stat3通路促进淋巴细胞的增殖和持久性。il-23由两个亚基组成:p19和p40。有趣的是，tcr作用后，t细胞增加了p19亚基的表达，而不增加p40亚基的表达[15]。在这一发现的基础上，xingcong ma等人产生了一种新的表达p40亚基的car-t结构，使其在刺激下形成il-23，从而在神经母细胞瘤和胰腺癌模型中通过自分泌il-23信号传导促进扩增和持续[16]。
γc细胞因子
常见的γc共用细胞因子，在t细胞生长中起关键作用。il-2、il-7和il-15倾向于诱导stat5激活，而il-21优先激活stat3以刺激t细胞增殖[17]。一项研究创新地将截断的il-2rβ链(il-2rβ)和stat3结合基序(yxxq)结合到cd19 car-t细胞中。这种新一代car-t细胞在抗原刺激下可以激活janus激酶(jak)/ stat3和stat5，而不是组成型激活，具有更强的扩张性、持久性、抗肿瘤活性和更小的副作用，如全身毒性[18]。
细胞因子是多效性激素，包括白细胞介素(ils)、肿瘤坏死因子(tnfs)、干扰素(ifns)、趋化因子、集落刺激因子(csfs)、生长因子等。它们参与各种免疫细胞的激活、增殖、分化和存活。由于car-t细胞和细胞因子具有调节免疫功能的能力，它们的联合使用可以达到协同作用，这在癌症治疗中显示出很大的希望。
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il-2
il-2于体外t细胞扩增，因为它在淋巴细胞生长和分化中起关键作用，并且已知它可以促进细胞毒性t淋巴细胞(ctls)的扩增和终末分化效应t (te)细胞的发育。il-2，由fda批准的γc细胞因子，已在初步临床试验(nct00924326, nct00019136, nct04119024, nct030983- 55)中研究与car-t联合静脉或皮下给药治疗癌症，并发现能够促进体内过继免疫细胞的扩增[1]。
事实上，除了il-2外，常见γc家族的其他细胞因子也表现出与t细胞的增殖、分化和持久性相关的必要和功能[2]。il-7、il-15和il-21促进了“更年轻的”记忆性淋巴细胞的产生，如中央记忆t（tcm）细胞和干细胞记忆t（tscm）细胞，这些淋巴细胞在体内持续存在的时间更长，并具有持久的抗肿瘤活性[3-7]。
il-15
与il-2不同，活化的t细胞不能产生il-15[8]，这促使研究人员通过产生携带il-15的car-t细胞来治疗肿瘤。与传统过继治疗相比，分泌il-15的car-t细胞可下调程序性细胞死亡蛋白1 (pd1)的表达，扩增增加3- 15倍[9]，且tscm细胞在b细胞恶性、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤中的比例更高[10]。car-t分泌il-15的细胞疗法治疗r/r神经母细胞瘤的临床试验已注册(nct03721068)。另一项研究表明，在肝细胞癌(hcc)中，car-t细胞同时引入il-15和il-21，能够增强tscm和tcm细胞群的增殖[11]。
il-7
il-7: 也是一个决定性的淋巴细胞存活因子。与il-2不同，treg细胞不含il-7rα[12]。即使是在功能齐全的treg环境下，外源性给药il-7也可以选择性地刺激car-t细胞增殖[13]。thomas shum等人提出了一种新的组成活性il-7细胞因子受体(c7r)，该受体不依赖于细胞因子的给药或分泌，通过il-7rα同二聚化显著激活stat5。在许多异种移植模型中，较少剂量的c7r[14]。与传统的car-t疗法相比，car-t细胞持续时间更长，发挥了更显著的抗癌特性。随后，该团队还申请启动新的临床试验(nct04099797, nct03635632)。
il-23
il-23:不属于常见的γ链家族，但它也通过激活stat3通路促进淋巴细胞的增殖和持久性。il-23由两个亚基组成:p19和p40。有趣的是，tcr作用后，t细胞增加了p19亚基的表达，而不增加p40亚基的表达[15]。在这一发现的基础上，xingcong ma等人产生了一种新的表达p40亚基的car-t结构，使其在刺激下形成il-23，从而在神经母细胞瘤和胰腺癌模型中通过自分泌il-23信号传导促进扩增和持续[16]。
γc细胞因子
常见的γc共用细胞因子，在t细胞生长中起关键作用。il-2、il-7和il-15倾向于诱导stat5激活，而il-21优先激活stat3以刺激t细胞增殖[17]。一项研究创新地将截断的il-2rβ链(il-2rβ)和stat3结合基序(yxxq)结合到cd19 car-t细胞中。这种新一代car-t细胞在抗原刺激下可以激活janus激酶(jak)/ stat3和stat5，而不是组成型激活，具有更强的扩张性、持久性、抗肿瘤活性和更小的副作用，如全身毒性[18]。
细胞因子是多效性激素，包括白细胞介素(ils)、肿瘤坏死因子(tnfs)、干扰素(ifns)、趋化因子、集落刺激因子(csfs)、生长因子等。它们参与各种免疫细胞的激活、增殖、分化和存活。由于car-t细胞和细胞因子具有调节免疫功能的能力，它们的联合使用可以达到协同作用，这在癌症治疗中显示出很大的希望。
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