锌转运蛋白8自身抗体显著改善1型糖尿病的诊断
1型糖尿病（t1dm）是胰岛β细胞受到选择性破坏引起的一种复杂的多因素疾病，胰岛细胞出现细胞和体液双重自身免疫是疾病进程的标志，t1dm常见的血清学标志物有胰岛素抗体(iaa)、谷氨酸脱羧酶抗体(gada)、酪氨酸磷酸酶抗体(ia-2a)和锌转运蛋白8抗体(znt8a)。
znt8是一种多次跨膜内在蛋白，主要在胰岛内分泌组织中表达，并负责胰岛素分泌颗粒中锌的高浓度积聚。在分泌胰岛素的β细胞中，znt8是为胰岛素成熟与储存过程提供锌的主要参与者。因此，针对znt8的抗体可能影响胰岛素合成、储存、分泌等多个重要过程，并可能损害胰岛细胞旁分泌/自分泌信号通路。
znt8a、gada、ia-2a和iaa联合检测可使糖尿病发病时的自身免疫检出率提高到98%。
锌转运蛋白8自身抗体(znt8a)作为1型糖尿病(t1dm)中新的独立血清学标志物，显著提高了自身抗体检测在t1dm中的阳性预测值。本项多中心回顾性研究旨在评估znt8a在疾病发病和随访中的诊断作用，并通过一个大型意大利儿童t1dm患者队列对znt8a能否作为当前t1dm自身抗体检测的补充进行评估，结果证实了znt8a是t1dm重要的额外和独立的诊断标志物，支持将其引入常规诊断过程中，以取代灵敏度较低的方法，并提高整体自身抗体检测的灵敏度。
方法
患者组（来自6个不同中心）：
213例t1dm患者，男：女比54.3%：45.7%，平均年龄11.5±4.2岁。54例为新发病例（诊断1年内），79例为诊断后5年内，80例为诊断后5年以上。
疾病对照组：
110名年龄和性别与患者组匹配的门诊患者，男：女比51.8%：48.2%，平均年龄9.6±4.9岁。凡满足糖尿病、相关家族史，以及最常见的糖尿病相关自身免疫性疾病(如乳糜泻、桥本甲状腺炎)三者其一的患者均从对照组中剔除。
检测方法：
结果
1. znt8a的检出率
106/213(49.8%)的t1dm患者检测到znt8a阳性，而对照组仅有3/110 (2.7%)检测到znt8a阳性 (p<0.0001，图1)。这3例znt8阳性样本中，其中两例其他四项自身抗体均为阴性，剩余一例样本，znt8a测得浓度为1554 au/ml, 伴gada和ia-2a强阳性，提示该患儿是未来5年内发展为糖尿病的高危儿童。
znt8a检出率在低龄患者中较高，0 ~ 6岁组、7 ~ 12岁组和13 ~ 18岁组的阳性率分别为56.3%(18/32)、48.7%(37/76)和48.6%(51/105)，但差异无统计学意义(p > 0.05)。
图1 znt8a在t1dm患者组和对照组中的检出情况。
2. 不同病程患者组中抗体检出率
在新发病患者中，znt8a与gada的检出率相近，为61.1%，在病程1年内的患者中，ia-2a与gada表现出更高的检出率，而znt8a检出率相对稳定；在病程5年以上的患者中gada保持较高的检出率，而znt8a与ia-2a呈显著下降。
图2 不同病程组中抗体的阳性检出率
3. 联合znt8a检测提高检出率
4/54例(7.4%)新发患者表现为znt8a抗体单阳，2/54例表现为znt8a和ica双阳，因此，znt8a检测可将新发病患者组中自身抗体的阳性检出率从40/54(74.1%)增加到46/54(85.2%)。在其余患者组中(病程≥1年)，有4例znt8a单阳患者，使实验室检查的总体诊断灵敏度从85.9%提高到90.6%。
通过elisa法分析了131例患者的iaa水平。131例患者中，iaa阳性41例，占比32.1%。新发患者组(29例)中仅2例(6.9%)iaa呈弱阳性。由于iaa的elisa检测在新发病时的灵敏度极低，且在随访中无法区分外源性和内源性胰岛素的抗体，因此本研究没有主要考虑znt8a与iaa的比较和相关性。
4. gada、ia-2a、znt8a在ica阳性和ica阴性患者中的检出率
具有ica-iif回顾性资料的患者中，35.4%(46/130例)患者报告为ica阳性。相比之下，这130例患者中gada阳性75例(57.7%)，ia-2a阳性57例(43.8%)，znt8a阳性60例(46.2%)。因此，ica的整体灵敏度远低于gada、ia-2a和znt8a自身抗体。此外，如表1所示，在ica阴性的患者中，有很大比例(66/84, 78.6%)的患者至少有一种其他自身免疫标志物阳性，而在ica阳性的患者中，只有4例(4/ 46, 8.7 %)的患者其他自身抗体阴性。值得注意的是，在35例新发病患者中没有1例ica单阳患者，而在23例ica阴性新发患者中，7例(30.4%)至少存在一种阳性自身抗体，其中3例为znt8a(表1)。因此，所有特异性自身抗体（gada、ia-2a、znt8a和iaa）联合检测的阳性预测值明显高于ica-iif检测，加测znt8a时可进一步提高阳性预测值。
表1 特异性自身抗体在ica阳性(ica+)和ica阴性(ica-)患者中的检出率
讨论
这项意大利的大型多中心回顾性研究证实，在儿童t1dm的实验室诊断过程中引入znt8a检测具有重要的提高作用。在该儿童t1dm队列研究中，znt8a检测在新发患者中的灵敏度(61.1%)和特异性(97.3%)与先前的研究一致[9,17,18]，并且与其他已知的主要糖尿病自身抗体具有可比性，这证实了该检测的分析可靠性和临床实用性。
znt8a的检出率在病程4年内保持基本稳定随后出现显著下降，但在病程≥5年的患者中，znt8a的检出率仍有34%，这一现象与另一个高加索队列的t1dm儿童一致[17]。znt8a在新发病时显示出与gada相同的检出率，略高于ia-2a，但只有gada在很长的随访中显示出高持久性。在本研究中，znt8a在幼儿中的检出率往往高于青少年，但未发现统计学差异。
本研究证实了znt8a是糖尿病自身免疫的可靠标志物，无论是独立筛查指标、还是与其他自身抗体联合应用，均提高了实验室检测的总体诊断性能和阳性预测值。考虑到ica-iif和iaa的检测存在一些技术局限性，并且没有显示出对诊断过程有价值的影响，znt8a作为目前t1dm生物分析的补充评估显得更加重要。
值得注意的是，在本研究中，没有一例ica和iaa单阳的新发t1dm患者。因此，当引入znt8a作为当前生物标志物的补充时，血清学测试的总体诊断性能显著提高，可能在不失去灵敏度的情况下可排除ica和iaa检测。
本研究目前的数据支持gada、ia-2a和znt8a的组合是目前儿童t1dm患者有效和具成本效益的诊断方法。
参考文献：fabris m, zago s, liguori m, et al. anti-zinc transporter protein 8 autoantibodies significantly improve the diagnostic approach to type 1 diabetes: an italian multicentre study on paediatric patients[j]. autoimmunity highlights, 2015, 6(1): 17-22.
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znt8是一种多次跨膜内在蛋白，主要在胰岛内分泌组织中表达，并负责胰岛素分泌颗粒中锌的高浓度积聚。在分泌胰岛素的β细胞中，znt8是为胰岛素成熟与储存过程提供锌的主要参与者。因此，针对znt8的抗体可能影响胰岛素合成、储存、分泌等多个重要过程，并可能损害胰岛细胞旁分泌/自分泌信号通路。
znt8a、gada、ia-2a和iaa联合检测可使糖尿病发病时的自身免疫检出率提高到98%。
锌转运蛋白8自身抗体(znt8a)作为1型糖尿病(t1dm)中新的独立血清学标志物，显著提高了自身抗体检测在t1dm中的阳性预测值。本项多中心回顾性研究旨在评估znt8a在疾病发病和随访中的诊断作用，并通过一个大型意大利儿童t1dm患者队列对znt8a能否作为当前t1dm自身抗体检测的补充进行评估，结果证实了znt8a是t1dm重要的额外和独立的诊断标志物，支持将其引入常规诊断过程中，以取代灵敏度较低的方法，并提高整体自身抗体检测的灵敏度。
方法
患者组（来自6个不同中心）：
213例t1dm患者，男：女比54.3%：45.7%，平均年龄11.5±4.2岁。54例为新发病例（诊断1年内），79例为诊断后5年内，80例为诊断后5年以上。
疾病对照组：
110名年龄和性别与患者组匹配的门诊患者，男：女比51.8%：48.2%，平均年龄9.6±4.9岁。凡满足糖尿病、相关家族史，以及最常见的糖尿病相关自身免疫性疾病(如乳糜泻、桥本甲状腺炎)三者其一的患者均从对照组中剔除。
检测方法：
结果
1. znt8a的检出率
106/213(49.8%)的t1dm患者检测到znt8a阳性，而对照组仅有3/110 (2.7%)检测到znt8a阳性 (p<0.0001，图1)。这3例znt8阳性样本中，其中两例其他四项自身抗体均为阴性，剩余一例样本，znt8a测得浓度为1554 au/ml, 伴gada和ia-2a强阳性，提示该患儿是未来5年内发展为糖尿病的高危儿童。
znt8a检出率在低龄患者中较高，0 ~ 6岁组、7 ~ 12岁组和13 ~ 18岁组的阳性率分别为56.3%(18/32)、48.7%(37/76)和48.6%(51/105)，但差异无统计学意义(p > 0.05)。
图1 znt8a在t1dm患者组和对照组中的检出情况。
2. 不同病程患者组中抗体检出率
在新发病患者中，znt8a与gada的检出率相近，为61.1%，在病程1年内的患者中，ia-2a与gada表现出更高的检出率，而znt8a检出率相对稳定；在病程5年以上的患者中gada保持较高的检出率，而znt8a与ia-2a呈显著下降。
图2 不同病程组中抗体的阳性检出率
3. 联合znt8a检测提高检出率
4/54例(7.4%)新发患者表现为znt8a抗体单阳，2/54例表现为znt8a和ica双阳，因此，znt8a检测可将新发病患者组中自身抗体的阳性检出率从40/54(74.1%)增加到46/54(85.2%)。在其余患者组中(病程≥1年)，有4例znt8a单阳患者，使实验室检查的总体诊断灵敏度从85.9%提高到90.6%。
通过elisa法分析了131例患者的iaa水平。131例患者中，iaa阳性41例，占比32.1%。新发患者组(29例)中仅2例(6.9%)iaa呈弱阳性。由于iaa的elisa检测在新发病时的灵敏度极低，且在随访中无法区分外源性和内源性胰岛素的抗体，因此本研究没有主要考虑znt8a与iaa的比较和相关性。
4. gada、ia-2a、znt8a在ica阳性和ica阴性患者中的检出率
具有ica-iif回顾性资料的患者中，35.4%(46/130例)患者报告为ica阳性。相比之下，这130例患者中gada阳性75例(57.7%)，ia-2a阳性57例(43.8%)，znt8a阳性60例(46.2%)。因此，ica的整体灵敏度远低于gada、ia-2a和znt8a自身抗体。此外，如表1所示，在ica阴性的患者中，有很大比例(66/84, 78.6%)的患者至少有一种其他自身免疫标志物阳性，而在ica阳性的患者中，只有4例(4/ 46, 8.7 %)的患者其他自身抗体阴性。值得注意的是，在35例新发病患者中没有1例ica单阳患者，而在23例ica阴性新发患者中，7例(30.4%)至少存在一种阳性自身抗体，其中3例为znt8a(表1)。因此，所有特异性自身抗体（gada、ia-2a、znt8a和iaa）联合检测的阳性预测值明显高于ica-iif检测，加测znt8a时可进一步提高阳性预测值。
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讨论
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znt8a的检出率在病程4年内保持基本稳定随后出现显著下降，但在病程≥5年的患者中，znt8a的检出率仍有34%，这一现象与另一个高加索队列的t1dm儿童一致[17]。znt8a在新发病时显示出与gada相同的检出率，略高于ia-2a，但只有gada在很长的随访中显示出高持久性。在本研究中，znt8a在幼儿中的检出率往往高于青少年，但未发现统计学差异。
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