解决反应中的固体，可放大的端到端三步反应全合成！
摘要
modafinil 是一种抗发作性睡病药物，用于治疗与睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的白天过度嗜睡并且没有副作用或成瘾性。
本文将向您介绍如何通过康宁lab reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成usp级modafinil 。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]
图1. 报道的典型的modafinil 合成路线
bicherov[3]在maurya的基础上做了改进的三步反应研究：
利用和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（scs，图2）
scs与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6
中间体6氧化合成modafinil （图1）
该合成路线，虽然避免使用昂贵的nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。
图2. 适用于连续流技术三步合成modafinil
研究者受到bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和fda3级溶剂，研究连续流反应条件。
研究过程：
一、初步连续流工艺研究
图3. 3步连续合成流程图
研究者尝试了3步连续合成modafinil 。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量modafinil （100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：
步：为了避免与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。
第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称mek）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。
第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。
【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。
二、康宁lab reactor 三步连续合成modafinil
利用康宁lab反应器，研究者将步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°c，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。
采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，从基本上减少副产物的生成。
图4. 康宁lab reactor连续流工艺流程图
最终三步合成工艺：
步：将2-氯乙酰胺和溶液注入康宁lab reactor个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。
第二步：步输出溶液连接到y型混合器与甲基丙酮混合。输出溶液进入第四个lab reactor模块。泵入钨酸钠（4 mol%）、苯基膦酸（4.5 mol%）和1.5当量的15%，反应温度20℃，停留时间1.25分钟。zaiput背压阀背压7巴。
冰浴收集粗品，搅拌后通过饱和碳酸钠水溶液来溶解羧酸副产物，用甲基叔丁基醚（mtbe）清洗固体，去除剩余的中间体6，通过hplc-dad分析。获得77%的总收率，纯度>99 %，符合usp要求。
同时，研究者在选用溶剂的时候考虑了毒性问题，选择的都是符合fda要求的低毒性溶剂。还从经济可行性考虑测算了成本，最后测算结果每片modafinil 的成本为0.03欧元（每片100毫克）。较maurya合成法成本7.30欧元相比降低了200多倍。
结果与讨论
本文报告的工艺展示了流动化学在合成领域的优势：反应时间短，可以精确地控制反应量，以减少杂质的形成，提高再现性；
应用康宁afr反应器串联在3分钟内即可完成整个3步反应，中间产物6的输出量为17.8克/小时，modafinil 的输出量为5.3克/小时，纯度>99%；
该三步连续流工艺比目前任何工业化工艺e因子都低。不仅选用的溶剂环保而且产生副产物也是无害的（例如nacl、nahso4）；
康宁反应器无缝放大的特性有助于未来实现连续工业化生产；
药物端到端的多步合成的连续化，为药物的智能制造打开了大门。
参考文献：
[1]green chem., 2022,24, 2094-2103
[2]green chem.,2017, 19, 629–633.
[3]chem. bull., 2010, 59, 91–101.
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本文将向您介绍如何通过康宁lab reactor反应器无需中间纯化步骤，三步串联合成usp级modafinil 。该工艺可以在单个串联工艺中进行，是构建端到端药物连续生产的一次非常有意义的尝试。[1]
图1. 报道的典型的modafinil 合成路线
bicherov[3]在maurya的基础上做了改进的三步反应研究：
利用和2-氯乙酰胺制备氨甲酰甲基硫酸钠（scs，图2）
scs与二苯甲醇反应生成 2-（苯甲酰硫代）乙酰胺中间体6
中间体6氧化合成modafinil （图1）
该合成路线，虽然避免使用昂贵的nafion催化剂和含有巯基的试剂（有强刺激性气味）。但是产率和产能的问题依然没有很好的解决。
图2. 适用于连续流技术三步合成modafinil
研究者受到bicherov的启发，通过仔细选择低毒性试剂和fda3级溶剂，研究连续流反应条件。
研究过程：
一、初步连续流工艺研究
图3. 3步连续合成流程图
研究者尝试了3步连续合成modafinil 。该工艺系统在不到6分钟内获得标准剂量modafinil （100毫克）。可运行1.5小时以上，产能为23克/天。经过研究3步串联基本反应条件和关键点如下：
步：为了避免与步骤二中甲酸反应堵塞通道，使用略微过量的2-氯乙酰胺。
第二步：反应需保持中间产物6（熔点为110℃）为液体状态，实验选择115℃为反应温度。反应结束后，向反应液加入甲基丙酮（简称mek）作为溶剂溶解反应物避免管道堵塞。在此步骤中随着反应时间变长选择性降低。
第三步：在20℃使用钨酸钠作为催化剂（4 mol%），加入苯基膦酸作为稳定剂，背压7巴，反应时间大大缩短。
【编者】作者利用自制微反应器可以做一些连续流反应的初步研究。为了进行更好的工艺条件优化和得到可放大的连续流工艺条件，作者使用康宁lab反应器进行了实验。康宁反应器可以实现从实验室工艺到大生产的无缝放大，有利于迅速实现工业化生产。
二、康宁lab reactor 三步连续合成modafinil
利用康宁lab反应器，研究者将步和第二步的停留时间减少到1分钟。在第二步反应温度调整到150°c，相较于自制微反应器，转化率从78%升高到97%，选择性也从86%增加到88%，纯度99%。
采用高温进料方式，可以解决反应过程中的固体析出的难题。康宁反应器可以精确控制反应条件，如物料比和温度，从基本上减少副产物的生成。
图4. 康宁lab reactor连续流工艺流程图
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步：将2-氯乙酰胺和溶液注入康宁lab reactor个模块，停留时间为1分钟。反应液与二苯甲醇甲酸溶液在第二单元模块混合，反应物流经第三单元模块保持温度150℃，停留时间为1 分钟。
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