想研究生物相关溶出？看看美国药典如何测量生物相关溶解度吧？
＜1236＞溶解度测量
简介
溶质在溶剂中溶解的程度和速度可能不同。溶解度是溶剂溶解溶质的能力，而溶解速率是达到溶解度极限的速度。平衡溶解度是指在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以均匀溶解到溶剂中的浓度极限。表观溶解度可能由于瞬时过饱和而高于或低于平衡溶解度，或者由于达到平衡的时间不足而不完全溶解。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔浓度、摩尔比、重量/体积或重量/重量。
溶解度可以用绝对值和相对值来表示。描述绝对溶解度的一种方法是在一般注意事项5.30“说明和溶解度”中定义的描述性溶解度。溶解度的相对测量对于预测剂型的药物递送特性以及在生物制药分类系统（bcs）中将药物表征为高溶解度或低溶解度是重要的（1）。
准确测定药物材料的溶解度对于理解药物制剂的质量控制和药物递送问题都很重要。材料的表观溶解度（见术语表）受材料的物理化学性质（如表面积、粒度、晶体形式）、溶解介质的性质（如ph、极性、表面张力、添加的表面活性剂、助溶剂、盐）以及溶解度测量参数的控制（如温度、时间、搅拌方法）的影响。此外，表观溶解度可包括不带电部分的固有溶解度、离子化化合物的溶解度以及增溶剂和多种晶体形式或盐形式的影响。在溶解度测量过程中控制这些实验因素是获得物料平衡溶解度准确可靠值的关键。
本章将首先讨论与溶解度测量相关的概念和方程。了解这些关系是准确评估溶解度的基础。接下来将简要介绍用于评估药物物料溶解度的典型实验方法。最后，将讨论使用溶解度测量来获得生物相关溶解度（对于人类产品）和物种依赖性溶解度（对于兽医产品）。
背景
1
热力学平衡与溶解度
结晶固体溶质的溶解可以通过将晶体熔化成纯液体溶质然后将液体溶质混合到溶剂中的两步过程来建模。混合的吉布斯自由能决定了两种化合物是否混合形成均相，以及混合到何种程度。
δgmix=δhmix−tδsmix
δgmix=混合自由能
δhmix=混合焓；指示混合是吸热过程还是放热过程
t=温度（开尔文）
δsmix=混合引起的熵（无序）变化
如果吉布斯自由能的变化是负的，那么在热力学上混合将是有利的。当达到平衡时，δg将等于零。混合的焓是由于内聚相互作用（溶质-溶质、溶剂-溶剂）的破坏和粘合剂相互作用（溶剂-溶液）的产生。换句话说：
δhmix=huu+hvv–huv
δhmix=enthalpyofmixing
u=溶质
v=溶剂
这种焓变也相当于去除一定体积的纯溶剂和一定体积的纯净溶质并将其交换所做的功。焓变等于新产生的界面表面能，根据：
yuv=溶质-溶剂界面表面张力
au=界面表面积
yiv=组i溶剂界面表面张力
ai=组i的表面积该方程还显示了总表面能如何被分解为i个较小的基团，每个基团都有自己的表面积ai和相应的基团-水界面张力yiv。
对于理想体系，δhmix为零，因为理想溶质和理想溶剂之间的相互作用是相同的。理想溶液的混合熵总是随着混合而增加，由下式给出：
其在稀释条件下可以简化为：
对于稀释条件下的理想体系，当结晶固体与相同溶质的饱和溶液平衡时：
r=气体常数
xu=以摩尔分数表示的溶质浓度
δgm=熔化结晶固体产生的自由能变化
这说明了物质的溶解度如何与熔点相关。对于真正的溶液，溶质还可以通过诱导溶剂的结构来影响（减少）溶剂中的无序。因此，对于真正的溶解，这会产生：
hi=面积为ai的i组溶剂的熵效应
该模型允许将总溶质表面积（au）分解成更小的部分（∑ai），并且可以估计这些基团对焓和熵对自由能的贡献。
2
水溶解度的估算方法
yalkowsky证明（2，3）可以使用相对简单的通用溶解度方程（gse）来凭经验估计化合物在水中的固有溶解度。
s0=（未结合分子的）固有溶解度
mp=结晶固体的熔点（摄氏度）
kow=辛醇-水分配系数；水温是25°
ncep3
gse表明，对于具有较高熔点的化合物和具有较高分配成油相（辛醇）趋势的化合物，水溶性将降低。gse中辛醇-水分配的对数说明了理想溶液和水溶液之间由于混合焓而产生的差异（3）。如果pka已知，gse还可以通过将其与henderson–hasselbalch方程相结合来预测可离子化化合物的溶解度（参见ph的影响）。
gse的使用需要测量熔点和分配系数（以及可电离化合物的pka）。有几个计算机程序将支持基于结构（4）的化合物的分配系数和pka的估计，但熔点的情况并非如此。开发预测水溶解度的计算方法的努力依赖于分子的训练集来搜索与可以更容易地从结构中预测的性质（例如，分子量、溶剂可及表面积、可旋转键的数量等）的相关性（5）。这些计算方法的成功往往局限于与训练集相似的分子。这些计算方法足以帮助预先筛选合成候选物，但不够准确，无法替代实验溶解度。
ncep3
3
影响溶解度和溶解度测量的因素
01.ph的影响
可电离酸和碱的溶解度取决于ph，因为带电物种对水环境的亲和力高于中性形式。可电离酸或碱的总溶解度是固有溶解度和该ph下存在的电离溶质量的总和。henderson–hasselbalch方程将溶解度的增加与溶液的ph值（相对于可电离酸或碱的pka（酸性）或pka。
pka=酸度系数
[a−]=酸的共轭碱的摩尔浓度
[ha]=未离解弱酸的摩尔浓度
stot=弱酸的总溶解度
s0=不带电部分的固有溶解度
pka=碱度系数
[b]=碱的共轭碱的摩尔浓度
[bh+]=未离解弱碱的摩尔浓度
stot=弱碱的总溶解度
s0=不带电部分的固有溶解度
henderson–hasselbalch方程有助于解释第一个pka时溶解度的增加，但对于在包含额外pka值的ph范围内模拟多元酸的行为并不有用。由于可电离分子在可电离基团的数量和类型上可能不同，因此探索一系列ph值的溶解度很重要。图1说明了具有5.6和11.7两个电离常数的分子溶解度的ph依赖性。分子在低于ph5.6和高于ph11.7时带电，并且在这两个ph值之间是中性的。在分子未结合的情况下，溶解度等于固有溶解度。对于离子化分子，溶解度随着ph值的变化而以对数尺度增加。盐的形成可能会限制在低或高ph下的溶解度（见图1）。如果用于调节ph的酸为盐提供反离子，则随着反离子浓度的增加，常见离子效应将进一步抑制溶解度（见图1）。如果盐在较高的ph下溶解，则盐最初可能使溶液过饱和，但最终会沉淀，因为任何固体形式在该ph下都具有较低的溶解度（6）。
图1
02.盐和反离子的作用
可电离化合物也可以与带相反电荷的反离子（6）形成盐。在溶液中，在带电反离子的存在下，溶解度产物如下描述这种平衡反应：
盐在溶液中的最大溶解度也如图1所示。由于盐的形成，带电分子的实际溶解度趋于平稳（在本例中，ph低于药物的pka），而不是像henderson–hasselbalch方程预测的那样继续增加。因为溶解度乘积ksp是常数，所以如果用于调节ph的酸增加了带相反电荷的反离子的浓度，则可离子化部分的溶解度可能进一步下降。随着反离子浓度的增加，带电分子的溶解度的降低被称为共同离子效应（6）。当使用盐酸（hcl）降低ph时，这种情况经常出现，并且由于氯化物浓度的增加（例如，在ph＜2时），氯化物盐的溶解度降低。尽管图1中没有说明，但盐也可能限制图中碱性侧的溶解度（例如，酸部分的钠盐），并且当用于调节ph的化合物具有公共离子（例如，氢氧化钠）时，公共离子效应可能类似地影响高ph下的溶解度。
03.共溶剂的作用
水通常是许多药物成分的不良溶剂，但水可以与其他溶剂混溶，这些溶剂可以为这些物质提供良好的溶解性（如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等）。根据对数线性模型（2），溶质的logs通常可以在两种混溶的共溶剂之间线性插值。这种关系如图2所示。当将该溶解度图切换到线性标度时，很明显，即使在共溶剂混合物中低浓度的不良溶剂（通常是水）也会显著降低溶质的溶解度。因此，由于溶解度的显著变化，含有助溶剂的溶液在稀释时特别容易沉淀。[注：如图2所示，这个简单的模型假设最大溶解度发生在100%的好溶剂下，但并非所有共溶剂系统都是这样。]
图2
04.表面活性剂的作用
表面活性剂是两亲物，其特征在于极性和非极性区域。当放置在水中时，表面活性剂倾向于位于空气-水界面，并将其在水中的极性区域和非极性区域定向到极性较低的界面（空气）。当空气-水界面被吸附的表面活性剂饱和时，额外的表面活性分子聚集成具有极性表面和非极性核心的球形胶束。当胶束形成时，这一点被称为临界胶束浓度（cmc）。在cmc以上，溶液中胶束的数量随着表面活性剂浓度的增加而线性增加。如果药物材料能够分配到胶束中，其溶解度将随着胶束数量的增加而线性增加（见图3）。表面活性剂的cmc取决于几个因素，包括温度、离子强度和ph。例如，在25°的纯水中，十二烷基硫酸钠的cmc为6mm，聚山梨醇酯80的cmc为0.012mm。表面活性剂对分子的增溶作用可以基于两个描述符来评估：摩尔增溶能力和胶束水分配系数。胶束-水分配系数是特定表面活性剂浓度下胶束中药物浓度与水中药物浓度的比率（7）。
图3
如图3所示，表面活性剂存在下的溶解度是溶解在水相中的量加上胶束溶解的量的相加组合。胶束将比溶质大，并且将比溶质扩散得更慢。胶束存在下的药物递送将是由于溶液中游离药物的吸收以及通过胶束介导的转运进行的药物递送（5，6）。因此，表面活性剂的增溶可能不会导致药物递送的增强，这与水溶性的增加成正比（5，6）。
05.络合剂的作用
络合剂可以与低溶解度材料形成分子间络合物并提高溶解度。由于非极性分子和络合剂的非极性区域被隔离在水中，因此在络合剂存在下非极性的分子的水溶性得到改善。当这种情况发生时，水溶液可以容纳更多的非极性分子。无论这些配合物中配体与溶质的比例如何（例如，1:1、2:1、3:1等），随着络合剂浓度的增加，预计溶解度增强会增加（8）。这与表面活性剂的增溶非常相似，只是不需要最低浓度的络合剂。具有高稳定性常数的配合物可以足够强地结合溶质以增强水的稳定性。环糊精通常用于通过与药物形成复合物来提高溶解度。
06.表面积效应
（溶解速率）
noyes–whitney方程（由nernst和brunner表示）指出：
c=时间t时溶剂中溶质的浓度
d=溶质的扩散率
a=溶质颗粒的表面积
cs=溶质的饱和溶解度
h=扩散层的厚度
在未搅拌的溶液中，扩散层厚度h可能很大，并且主要受溶质扩散率的影响；然而，良好的混合可以显著地减小扩散层的厚度。对于混合良好的溶液中的小颗粒，发现（9）扩散层厚度h与颗粒半径的平方根成比例。该方程表明，较小的颗粒将具有更大的表面积，并且将更快地溶解。为了尽快达到平衡溶解度，应保持表面积尽可能高（即较小的颗粒），并保持扩散层厚度尽可能小（即良好的混合）（9）。
对于球形颗粒，表面积a可以表示为总质量m的函数：
ρ=密度
d=颗粒直径
材料的溶解速率不会影响平衡溶解度，但会影响达到平衡的速度。
07.表面能效应
颗粒的表面能可能会影响溶解度。根据开尔文方程，由于表面能对系统总吉布斯自由能的影响，较小的颗粒比较大的颗粒具有更高的溶解度。通常，这种对溶解度的影响仅对小于1微米的颗粒变得显著。开尔文方程将其量化为：
s=表观溶解度
s0=无限大粒子的溶解度
γ=溶质的表面能
vm=溶质的分子体积
r=气体常数
t=温度
d=颗粒的直径
较小和较大颗粒之间的溶解度差异导致多分散悬浮液中所谓的奥斯特瓦尔德熟化。小颗粒溶解并导致溶液相对于大颗粒的溶解度过饱和。这导致较大颗粒表面的再结晶。较大的颗粒尺寸增大，而较小的颗粒溶解，导致悬浮液（10）的平均颗粒尺寸增大。
实验方法
no.1平衡溶解度的测定方法
饱和抖振法
摇瓶法基于40年前开发的相溶解度技术，至今仍被大多数人认为是最可靠、最广泛使用的溶解度测量方法（11-18）。当需要测定平衡溶解度时，应使用摇瓶法。其他方法可用于评估表观溶解度，但不适用于评估真实平衡溶解度。
选择用于溶解度测量的溶解度介质应与应用相关，并努力控制表面活性剂的类型和浓度、缓冲液的离子强度以及缓冲液中存在的反离子的类型。当结果用于预测吸收或生物利用度时，建议使用一种生物相关介质溶液（见生物相关介质中的溶解度测量）。当结果旨在支持溶解试验的发展时，建议使用溶解介质。出于研究目的，当评估化合物的ph依赖性时，建议使用一种能够在宽ph范围内控制离子强度和反离子类型的缓冲液（例如，britton–robinson或sörensen缓冲液）。对于将用于bcs分类的溶解度测量，应使用usp推荐的缓冲液（19）。
样品制备：试验物质通常是通过向塞瓶或小瓶中的溶解介质中添加过量固体来制备的。烧瓶或小瓶中的介质量不需要精确测量。建议将固体以超过估计溶解度约1–2mg/ml的量添加到溶解度介质中。（对于低溶解度化合物，1–2mg/ml的浓度可能就足够了。）固体的表面积可以通过在加入培养基之前研磨（例如，在研钵和研杵中）样品或在加入溶媒后对样品进行超声处理来增加。[注意：当使用高能方法增加表面积时，建议谨慎使用，因为这可能会改变溶质的固体形式。]建议一式三份进行样品制备，以在每个测试条件下提供至少3个溶解度结果。
溶液的平衡：为了促进固体的溶解，应积极混合或搅拌悬浮液。作为良好的初始孵育时间，建议24小时；然而，必须验证所选平衡时间的适用性。在溶解阶段（±0.5°），应很好地控制悬浮液的温度。在溶解阶段之后，建议允许过量固体完全沉淀。建议将沉淀和倾析作为从饱和溶液中分离固体的最安全方法。对于非澄清胶体溶液，可以使用离心法。上清液的取样应避免加入任何未溶解的固体，因为这将显著影响溶解度结果。转移移液管在使用前需要用样品溶液进行预处理，这样表面吸附不会改变转移的溶液。如果无法避免过滤，则必须选择合适的过滤器类型。对于极性电离物质，建议使用疏水型过滤器（尼龙）；而对于未结合的物种，建议使用亲水型过滤器[例如聚偏二氟乙烯（pvdf）或聚醚砜（pes）]。过滤应在沉淀后进行，而不是直接在搅拌后进行。过滤器的预饱和是必要的（即，应丢弃滤液的初始部分）。在沉淀和离心步骤期间，悬浮液的温度也必须得到很好的控制（±0.5°），并且与发生溶解的温度相等。
当在不同的平衡时间段后对多个样品进行分析，得出相同的结果（例如，在24小时内变化小于5%，或小于0.2%/h）时，即达到饱和（平衡）。为了确认表观溶解度为平衡溶解度，建议通过相同的程序对同一悬浮液进行重新平衡（例如，再混合24小时）。
溶液分析：用于定量溶质浓度的分析方法的要求和所需的分析验证水平应与溶解度数据的预期用途相称。一般来说，该方法应该是线性的和具体的。在分析之前可能需要稀释上清液，以使其在分析方法的线性范围内，并避免可能的沉淀。溶液可通过紫外-可见光谱法或液相色谱法进行分析，以确定可溶性浓度。高效液相色谱的优点是，它可以通过分解与药物有关的杂质来检测不稳定性（13，20）。
建议在溶解度测量结束时分析悬浮液中过量的固体，以验证固体形式没有改变。在固体形式已经改变的情况下，新的固体形式可能具有比初始固体形式更低的溶解度，并且观察到的溶解度是由于新的更低的溶解度形式；然而，这应该根据具体情况进行评估。粉末x射线衍射（pxrd）、拉曼或近红外（nir）光谱法或通过差示扫描量热法（dsc）评估熔点是可用于评估固体形式的技术的实例。在平衡时间内不稳定（化学或物理）的溶质不适合通过摇瓶法进行平衡溶解度测量。例如，将转化为低溶解度盐或多晶型物的无定形药物应使用表观溶解度方法之一进行分析。
溶解度结果的报告：如果在溶解度测定中使用了介质的非标准成分，则应报告成分的详细信息。溶解度测定中使用的介质的离子强度应与溶解度结果一起计算和报告。当提取样品进行分析时，应记录上清液的ph值（在溶解度测量的温度下）。当使用定义明确的标准介质时，建议不要调整介质的ph值以补偿溶解物质对ph值的改变；相反，应在平衡步骤结束时观察到的ph值和温度下报告溶解度值（12，18）。如果介质的ph值受到溶解物质的显著影响，并且需要在特定ph下的溶解度，则建议在更高缓冲容量的介质中进行额外的溶解度测量。报告平衡过程中的平均温度和温度控制精度
报告的平衡溶解度的精度应反映测量值之间的一致性水平，而不是溶解度分析的精度。应包括测量溶解度的标准偏差（基于3个或更多独立样品的平均值）。
no.2表观溶解度的测定方法
固有溶出测定（转盘法）
固有溶出的测量在▲旋转圆盘和固定圆盘的固有溶出试验程序＜1087＞▲（cn2020年12月1日）。这种测量技术也可用于评估溶解度。
为了将该方法应用于溶出度的测量，必须继续进行溶解实验，直到溶解速率无关紧要（例如，小于5%/24小时或小于0.2%/小时）
溶液分析和溶解度结果报告中讨论的摇瓶法的所有要求也适用于使用固有溶解装置的测量。
ncedp
电位滴定法
用于溶解度测量的电位酸碱滴定基于滴定曲线中间因沉淀而引起的特征位移（21）。对于滴定，将准确体积的标准化酸或碱加入到含有可电离物质和盐（例如0.15m氯化钾（kcl））的溶液中，以提高测量的准确性。用氩气鼓泡（一种将化学惰性气体如氮气、氩气或氦气鼓泡通过液体的技术）可以防止大气中的二氧化碳（co2）影响ph值。玻璃电极用于连续监测ph值。电位滴定曲线是通过绘制ph值与消耗的酸/碱体积（21）的关系而获得的。
测浊法
浊度法涉及化合物在有机溶剂中的溶解，例如二甲基亚砜（dmso）。将所得溶液以足以表征浊度变化的间隔加入缓冲溶液中。在通过光散射第一次检测浊度之后，加入另外的等分溶液。随后，可以根据浊度绘制添加的体积。然后通过反外推到沉淀开始的点来估计溶解度。该方法可用于每天测量多达50–300个样本。当使用溶剂如dmso时，缺点包括在实验的短时间内药物的溶解度增加，这导致动力学而非热力学的溶解度，形成过饱和溶液，以及沉淀固体的不确定的结晶形式（除非将其从悬浮液中去除并表征）。
ncep3
溶解度的物理评估
对于溶解度极高的化合物，以及缺乏发色团或在溶液中不易定量的生物制品和其他分子，可使用溶解度的物理评估来评估表观溶解度。在这种情况下，测量的原理是固体材料在溶液相中的损失。平衡可以通过重量损失的稳定性以及所得溶液物理性质（如折射率、密度、渗透压等）变化的稳定性来评估。因为溶解度的物理评估不涉及特定或稳定性指示测定，建议尝试验证溶质的稳定性和纯度。此外，在通过该方法进行溶解度测量期间，应仔细监测和控制溶剂的蒸发。
no.3生物相关介质中溶解度的测定
使用简单的水性缓冲液来评估作为ph函数的药物的水溶性可能低估了生物利用度（22，23）。本文提供的溶媒配方是可用于评估模拟人、犬和牛（反刍动物）液体中溶解度的示例，以改进生物利用度的估计。
在生物相关溶解度测量过程中，应将溶解度介质的温度控制在±0.5°。生物相关溶解度测量应遵循摇瓶法，包括在多个时间点进行溶解度测量，以确认已达到平衡。添加到溶解度介质中的药物的盐形式可能会显著影响介质的组成（即离子强度、ph等）。因此，除非通过从不同晶体固体开始的独立测量证明，否则不应假设同一药物的盐和游离碱的溶解度相等。
no.4人禁食状态模拟胃液（fassgf）
37°时的ph值为1.6。介质组成见表1
表1
no.5人进食状态模拟胃液（fessgf）（24）
37°时的ph值为5。介质组成见表2。
表2
准备缓冲液，然后与牛奶1:1混合。如有必要，将ph调节至5。
no.6人类禁食状态模拟肠液（fassif-v2）（24）
37°时的ph值为6.5。介质组成见表3。
表3
no.7人进食状态模拟肠液（fessif-v2）（24）
37°时的ph值为5.8。介质组成见表4
表4
no.8人类模拟结肠液近端结肠（scof2）（25）
37°时的ph值为5.8。介质组成见表5。
表5
no.9人类模拟结肠液远端结肠（scof1）（25）
37°时的ph值为7.0。介质组成见表6。
表6
no.10犬禁食状态模拟胃液（fassgfcph1.2–2.5）（26）
犬胃ph值可能有很大变化。由于犬胃ph值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的ph值是通过改变盐酸的量来调节的，这样可以达到1.2–2.5范围内的ph值。37°时的ph值为1.2–2.5。介质组成见表7。
表7
no.11犬禁食状态模拟胃液（fassgfcph2.5–6.5）（26）
犬胃ph值可能有很大变化。由于犬胃ph值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的ph值是通过改变氢氧化钠的量来调节的，这样可以达到2.5–6.5范围内的ph值。37°时的ph值为2.5–6.5。介质组成见表8。
表8
no.12犬禁食状态模拟肠液（fassifc）（26）
37°时的ph值为7.5。介质组成见表9。
表9
no.13牛模拟瘤胃液（27-29）
这里定义的溶媒适合代表牛以及其他反刍动物物种。健康网织瘤胃的正常ph值在5.5–6.8范围内。高谷物日粮通常会导致较低的瘤胃ph值（~5.5），而高饲料日粮则会导致较高的瘤胃ph（~6.8）。
胃（真正的胃）的ph值约为2-3，与单胃和人类的情况相似。为了表示胃，可以使用0.01m盐酸（ph2）、0.0033m盐酸（ph2.5）或0.001m盐酸（ph3）。反刍动物的肠道ph值与单胃动物和人类的相似。幽门处的ph为约3.0，回肠处的ph增加至约7.5。为了表示牛肠液，可以使用上面为人或犬定义的模拟肠液之一。
温度设置为39°。[注：介质的ph值应在39°时确定。]介质成分见表10。
表10
词汇表
[注：提供以下定义是为了澄清本章中这些术语的使用。这些定义并不旨在取代或反驳usp–nf中其他地方的定义。]
表观溶解度：根据经验确定的溶质在溶剂系统中的溶解度，在溶剂系统接近平衡的时间不足或无法验证平衡的情况下。由于瞬时过饱和或不完全溶解以及达到平衡的时间不足，表观溶解度可能高于或低于平衡溶解度。
水溶性：在主要由水组成的介质中的溶解度，但也可能含有助溶剂、表面活性剂、络合剂、ph或其他助溶质的增溶增强作用。“水溶性”一词非常笼统，不应与水溶性混淆。水溶性明显受水性介质组成的影响。
溶解：在热力学平衡下接近溶解度极限的非平衡过程（即溶质和溶剂形成均匀混合的溶液）。溶解速率将影响达到平衡所需的时间，并可能影响表观溶解度，但不会影响最终的平衡溶解度。
平衡溶解度：在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以溶解到饱和溶液中的浓度极限。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。
固有溶解度：不带电（中性）部分的溶解度。本征溶解度只能在物种分布由不带电分子主导的ph范围内准确测量。对于某些化合物，可能无法直接测量固有溶解度，必须通过拟合溶解度数据作为ph的函数来确定。
溶解度：溶质可以均匀地溶解在溶剂中的程度。这可以称为平衡（饱和）溶解度，以区别于表观溶解度。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔分数、摩尔比、重量/体积和重量/重量。
水溶性：在纯水中的溶解度。由于ph和离子强度的控制不佳，纯水中溶解度的测量是有问题的。
原文附件参考：usp1236solubilitymeasurements.pdf
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简介
溶质在溶剂中溶解的程度和速度可能不同。溶解度是溶剂溶解溶质的能力，而溶解速率是达到溶解度极限的速度。平衡溶解度是指在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以均匀溶解到溶剂中的浓度极限。表观溶解度可能由于瞬时过饱和而高于或低于平衡溶解度，或者由于达到平衡的时间不足而不完全溶解。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔浓度、摩尔比、重量/体积或重量/重量。
溶解度可以用绝对值和相对值来表示。描述绝对溶解度的一种方法是在一般注意事项5.30“说明和溶解度”中定义的描述性溶解度。溶解度的相对测量对于预测剂型的药物递送特性以及在生物制药分类系统（bcs）中将药物表征为高溶解度或低溶解度是重要的（1）。
准确测定药物材料的溶解度对于理解药物制剂的质量控制和药物递送问题都很重要。材料的表观溶解度（见术语表）受材料的物理化学性质（如表面积、粒度、晶体形式）、溶解介质的性质（如ph、极性、表面张力、添加的表面活性剂、助溶剂、盐）以及溶解度测量参数的控制（如温度、时间、搅拌方法）的影响。此外，表观溶解度可包括不带电部分的固有溶解度、离子化化合物的溶解度以及增溶剂和多种晶体形式或盐形式的影响。在溶解度测量过程中控制这些实验因素是获得物料平衡溶解度准确可靠值的关键。
本章将首先讨论与溶解度测量相关的概念和方程。了解这些关系是准确评估溶解度的基础。接下来将简要介绍用于评估药物物料溶解度的典型实验方法。最后，将讨论使用溶解度测量来获得生物相关溶解度（对于人类产品）和物种依赖性溶解度（对于兽医产品）。
背景
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热力学平衡与溶解度
结晶固体溶质的溶解可以通过将晶体熔化成纯液体溶质然后将液体溶质混合到溶剂中的两步过程来建模。混合的吉布斯自由能决定了两种化合物是否混合形成均相，以及混合到何种程度。
δgmix=δhmix−tδsmix
δgmix=混合自由能
δhmix=混合焓；指示混合是吸热过程还是放热过程
t=温度（开尔文）
δsmix=混合引起的熵（无序）变化
如果吉布斯自由能的变化是负的，那么在热力学上混合将是有利的。当达到平衡时，δg将等于零。混合的焓是由于内聚相互作用（溶质-溶质、溶剂-溶剂）的破坏和粘合剂相互作用（溶剂-溶液）的产生。换句话说：
δhmix=huu+hvv–huv
δhmix=enthalpyofmixing
u=溶质
v=溶剂
这种焓变也相当于去除一定体积的纯溶剂和一定体积的纯净溶质并将其交换所做的功。焓变等于新产生的界面表面能，根据：
yuv=溶质-溶剂界面表面张力
au=界面表面积
yiv=组i溶剂界面表面张力
ai=组i的表面积该方程还显示了总表面能如何被分解为i个较小的基团，每个基团都有自己的表面积ai和相应的基团-水界面张力yiv。
对于理想体系，δhmix为零，因为理想溶质和理想溶剂之间的相互作用是相同的。理想溶液的混合熵总是随着混合而增加，由下式给出：
其在稀释条件下可以简化为：
对于稀释条件下的理想体系，当结晶固体与相同溶质的饱和溶液平衡时：
r=气体常数
xu=以摩尔分数表示的溶质浓度
δgm=熔化结晶固体产生的自由能变化
这说明了物质的溶解度如何与熔点相关。对于真正的溶液，溶质还可以通过诱导溶剂的结构来影响（减少）溶剂中的无序。因此，对于真正的溶解，这会产生：
hi=面积为ai的i组溶剂的熵效应
该模型允许将总溶质表面积（au）分解成更小的部分（∑ai），并且可以估计这些基团对焓和熵对自由能的贡献。
2
水溶解度的估算方法
yalkowsky证明（2，3）可以使用相对简单的通用溶解度方程（gse）来凭经验估计化合物在水中的固有溶解度。
s0=（未结合分子的）固有溶解度
mp=结晶固体的熔点（摄氏度）
kow=辛醇-水分配系数；水温是25°
ncep3
gse表明，对于具有较高熔点的化合物和具有较高分配成油相（辛醇）趋势的化合物，水溶性将降低。gse中辛醇-水分配的对数说明了理想溶液和水溶液之间由于混合焓而产生的差异（3）。如果pka已知，gse还可以通过将其与henderson–hasselbalch方程相结合来预测可离子化化合物的溶解度（参见ph的影响）。
gse的使用需要测量熔点和分配系数（以及可电离化合物的pka）。有几个计算机程序将支持基于结构（4）的化合物的分配系数和pka的估计，但熔点的情况并非如此。开发预测水溶解度的计算方法的努力依赖于分子的训练集来搜索与可以更容易地从结构中预测的性质（例如，分子量、溶剂可及表面积、可旋转键的数量等）的相关性（5）。这些计算方法的成功往往局限于与训练集相似的分子。这些计算方法足以帮助预先筛选合成候选物，但不够准确，无法替代实验溶解度。
ncep3
3
影响溶解度和溶解度测量的因素
01.ph的影响
可电离酸和碱的溶解度取决于ph，因为带电物种对水环境的亲和力高于中性形式。可电离酸或碱的总溶解度是固有溶解度和该ph下存在的电离溶质量的总和。henderson–hasselbalch方程将溶解度的增加与溶液的ph值（相对于可电离酸或碱的pka（酸性）或pka。
pka=酸度系数
[a−]=酸的共轭碱的摩尔浓度
[ha]=未离解弱酸的摩尔浓度
stot=弱酸的总溶解度
s0=不带电部分的固有溶解度
pka=碱度系数
[b]=碱的共轭碱的摩尔浓度
[bh+]=未离解弱碱的摩尔浓度
stot=弱碱的总溶解度
s0=不带电部分的固有溶解度
henderson–hasselbalch方程有助于解释第一个pka时溶解度的增加，但对于在包含额外pka值的ph范围内模拟多元酸的行为并不有用。由于可电离分子在可电离基团的数量和类型上可能不同，因此探索一系列ph值的溶解度很重要。图1说明了具有5.6和11.7两个电离常数的分子溶解度的ph依赖性。分子在低于ph5.6和高于ph11.7时带电，并且在这两个ph值之间是中性的。在分子未结合的情况下，溶解度等于固有溶解度。对于离子化分子，溶解度随着ph值的变化而以对数尺度增加。盐的形成可能会限制在低或高ph下的溶解度（见图1）。如果用于调节ph的酸为盐提供反离子，则随着反离子浓度的增加，常见离子效应将进一步抑制溶解度（见图1）。如果盐在较高的ph下溶解，则盐最初可能使溶液过饱和，但最终会沉淀，因为任何固体形式在该ph下都具有较低的溶解度（6）。
图1
02.盐和反离子的作用
可电离化合物也可以与带相反电荷的反离子（6）形成盐。在溶液中，在带电反离子的存在下，溶解度产物如下描述这种平衡反应：
盐在溶液中的最大溶解度也如图1所示。由于盐的形成，带电分子的实际溶解度趋于平稳（在本例中，ph低于药物的pka），而不是像henderson–hasselbalch方程预测的那样继续增加。因为溶解度乘积ksp是常数，所以如果用于调节ph的酸增加了带相反电荷的反离子的浓度，则可离子化部分的溶解度可能进一步下降。随着反离子浓度的增加，带电分子的溶解度的降低被称为共同离子效应（6）。当使用盐酸（hcl）降低ph时，这种情况经常出现，并且由于氯化物浓度的增加（例如，在ph＜2时），氯化物盐的溶解度降低。尽管图1中没有说明，但盐也可能限制图中碱性侧的溶解度（例如，酸部分的钠盐），并且当用于调节ph的化合物具有公共离子（例如，氢氧化钠）时，公共离子效应可能类似地影响高ph下的溶解度。
03.共溶剂的作用
水通常是许多药物成分的不良溶剂，但水可以与其他溶剂混溶，这些溶剂可以为这些物质提供良好的溶解性（如乙醇、丙二醇、聚乙二醇等）。根据对数线性模型（2），溶质的logs通常可以在两种混溶的共溶剂之间线性插值。这种关系如图2所示。当将该溶解度图切换到线性标度时，很明显，即使在共溶剂混合物中低浓度的不良溶剂（通常是水）也会显著降低溶质的溶解度。因此，由于溶解度的显著变化，含有助溶剂的溶液在稀释时特别容易沉淀。[注：如图2所示，这个简单的模型假设最大溶解度发生在100%的好溶剂下，但并非所有共溶剂系统都是这样。]
图2
04.表面活性剂的作用
表面活性剂是两亲物，其特征在于极性和非极性区域。当放置在水中时，表面活性剂倾向于位于空气-水界面，并将其在水中的极性区域和非极性区域定向到极性较低的界面（空气）。当空气-水界面被吸附的表面活性剂饱和时，额外的表面活性分子聚集成具有极性表面和非极性核心的球形胶束。当胶束形成时，这一点被称为临界胶束浓度（cmc）。在cmc以上，溶液中胶束的数量随着表面活性剂浓度的增加而线性增加。如果药物材料能够分配到胶束中，其溶解度将随着胶束数量的增加而线性增加（见图3）。表面活性剂的cmc取决于几个因素，包括温度、离子强度和ph。例如，在25°的纯水中，十二烷基硫酸钠的cmc为6mm，聚山梨醇酯80的cmc为0.012mm。表面活性剂对分子的增溶作用可以基于两个描述符来评估：摩尔增溶能力和胶束水分配系数。胶束-水分配系数是特定表面活性剂浓度下胶束中药物浓度与水中药物浓度的比率（7）。
图3
如图3所示，表面活性剂存在下的溶解度是溶解在水相中的量加上胶束溶解的量的相加组合。胶束将比溶质大，并且将比溶质扩散得更慢。胶束存在下的药物递送将是由于溶液中游离药物的吸收以及通过胶束介导的转运进行的药物递送（5，6）。因此，表面活性剂的增溶可能不会导致药物递送的增强，这与水溶性的增加成正比（5，6）。
05.络合剂的作用
络合剂可以与低溶解度材料形成分子间络合物并提高溶解度。由于非极性分子和络合剂的非极性区域被隔离在水中，因此在络合剂存在下非极性的分子的水溶性得到改善。当这种情况发生时，水溶液可以容纳更多的非极性分子。无论这些配合物中配体与溶质的比例如何（例如，1:1、2:1、3:1等），随着络合剂浓度的增加，预计溶解度增强会增加（8）。这与表面活性剂的增溶非常相似，只是不需要最低浓度的络合剂。具有高稳定性常数的配合物可以足够强地结合溶质以增强水的稳定性。环糊精通常用于通过与药物形成复合物来提高溶解度。
06.表面积效应
（溶解速率）
noyes–whitney方程（由nernst和brunner表示）指出：
c=时间t时溶剂中溶质的浓度
d=溶质的扩散率
a=溶质颗粒的表面积
cs=溶质的饱和溶解度
h=扩散层的厚度
在未搅拌的溶液中，扩散层厚度h可能很大，并且主要受溶质扩散率的影响；然而，良好的混合可以显著地减小扩散层的厚度。对于混合良好的溶液中的小颗粒，发现（9）扩散层厚度h与颗粒半径的平方根成比例。该方程表明，较小的颗粒将具有更大的表面积，并且将更快地溶解。为了尽快达到平衡溶解度，应保持表面积尽可能高（即较小的颗粒），并保持扩散层厚度尽可能小（即良好的混合）（9）。
对于球形颗粒，表面积a可以表示为总质量m的函数：
ρ=密度
d=颗粒直径
材料的溶解速率不会影响平衡溶解度，但会影响达到平衡的速度。
07.表面能效应
颗粒的表面能可能会影响溶解度。根据开尔文方程，由于表面能对系统总吉布斯自由能的影响，较小的颗粒比较大的颗粒具有更高的溶解度。通常，这种对溶解度的影响仅对小于1微米的颗粒变得显著。开尔文方程将其量化为：
s=表观溶解度
s0=无限大粒子的溶解度
γ=溶质的表面能
vm=溶质的分子体积
r=气体常数
t=温度
d=颗粒的直径
较小和较大颗粒之间的溶解度差异导致多分散悬浮液中所谓的奥斯特瓦尔德熟化。小颗粒溶解并导致溶液相对于大颗粒的溶解度过饱和。这导致较大颗粒表面的再结晶。较大的颗粒尺寸增大，而较小的颗粒溶解，导致悬浮液（10）的平均颗粒尺寸增大。
实验方法
no.1平衡溶解度的测定方法
饱和抖振法
摇瓶法基于40年前开发的相溶解度技术，至今仍被大多数人认为是最可靠、最广泛使用的溶解度测量方法（11-18）。当需要测定平衡溶解度时，应使用摇瓶法。其他方法可用于评估表观溶解度，但不适用于评估真实平衡溶解度。
选择用于溶解度测量的溶解度介质应与应用相关，并努力控制表面活性剂的类型和浓度、缓冲液的离子强度以及缓冲液中存在的反离子的类型。当结果用于预测吸收或生物利用度时，建议使用一种生物相关介质溶液（见生物相关介质中的溶解度测量）。当结果旨在支持溶解试验的发展时，建议使用溶解介质。出于研究目的，当评估化合物的ph依赖性时，建议使用一种能够在宽ph范围内控制离子强度和反离子类型的缓冲液（例如，britton–robinson或sörensen缓冲液）。对于将用于bcs分类的溶解度测量，应使用usp推荐的缓冲液（19）。
样品制备：试验物质通常是通过向塞瓶或小瓶中的溶解介质中添加过量固体来制备的。烧瓶或小瓶中的介质量不需要精确测量。建议将固体以超过估计溶解度约1–2mg/ml的量添加到溶解度介质中。（对于低溶解度化合物，1–2mg/ml的浓度可能就足够了。）固体的表面积可以通过在加入培养基之前研磨（例如，在研钵和研杵中）样品或在加入溶媒后对样品进行超声处理来增加。[注意：当使用高能方法增加表面积时，建议谨慎使用，因为这可能会改变溶质的固体形式。]建议一式三份进行样品制备，以在每个测试条件下提供至少3个溶解度结果。
溶液的平衡：为了促进固体的溶解，应积极混合或搅拌悬浮液。作为良好的初始孵育时间，建议24小时；然而，必须验证所选平衡时间的适用性。在溶解阶段（±0.5°），应很好地控制悬浮液的温度。在溶解阶段之后，建议允许过量固体完全沉淀。建议将沉淀和倾析作为从饱和溶液中分离固体的最安全方法。对于非澄清胶体溶液，可以使用离心法。上清液的取样应避免加入任何未溶解的固体，因为这将显著影响溶解度结果。转移移液管在使用前需要用样品溶液进行预处理，这样表面吸附不会改变转移的溶液。如果无法避免过滤，则必须选择合适的过滤器类型。对于极性电离物质，建议使用疏水型过滤器（尼龙）；而对于未结合的物种，建议使用亲水型过滤器[例如聚偏二氟乙烯（pvdf）或聚醚砜（pes）]。过滤应在沉淀后进行，而不是直接在搅拌后进行。过滤器的预饱和是必要的（即，应丢弃滤液的初始部分）。在沉淀和离心步骤期间，悬浮液的温度也必须得到很好的控制（±0.5°），并且与发生溶解的温度相等。
当在不同的平衡时间段后对多个样品进行分析，得出相同的结果（例如，在24小时内变化小于5%，或小于0.2%/h）时，即达到饱和（平衡）。为了确认表观溶解度为平衡溶解度，建议通过相同的程序对同一悬浮液进行重新平衡（例如，再混合24小时）。
溶液分析：用于定量溶质浓度的分析方法的要求和所需的分析验证水平应与溶解度数据的预期用途相称。一般来说，该方法应该是线性的和具体的。在分析之前可能需要稀释上清液，以使其在分析方法的线性范围内，并避免可能的沉淀。溶液可通过紫外-可见光谱法或液相色谱法进行分析，以确定可溶性浓度。高效液相色谱的优点是，它可以通过分解与药物有关的杂质来检测不稳定性（13，20）。
建议在溶解度测量结束时分析悬浮液中过量的固体，以验证固体形式没有改变。在固体形式已经改变的情况下，新的固体形式可能具有比初始固体形式更低的溶解度，并且观察到的溶解度是由于新的更低的溶解度形式；然而，这应该根据具体情况进行评估。粉末x射线衍射（pxrd）、拉曼或近红外（nir）光谱法或通过差示扫描量热法（dsc）评估熔点是可用于评估固体形式的技术的实例。在平衡时间内不稳定（化学或物理）的溶质不适合通过摇瓶法进行平衡溶解度测量。例如，将转化为低溶解度盐或多晶型物的无定形药物应使用表观溶解度方法之一进行分析。
溶解度结果的报告：如果在溶解度测定中使用了介质的非标准成分，则应报告成分的详细信息。溶解度测定中使用的介质的离子强度应与溶解度结果一起计算和报告。当提取样品进行分析时，应记录上清液的ph值（在溶解度测量的温度下）。当使用定义明确的标准介质时，建议不要调整介质的ph值以补偿溶解物质对ph值的改变；相反，应在平衡步骤结束时观察到的ph值和温度下报告溶解度值（12，18）。如果介质的ph值受到溶解物质的显著影响，并且需要在特定ph下的溶解度，则建议在更高缓冲容量的介质中进行额外的溶解度测量。报告平衡过程中的平均温度和温度控制精度
报告的平衡溶解度的精度应反映测量值之间的一致性水平，而不是溶解度分析的精度。应包括测量溶解度的标准偏差（基于3个或更多独立样品的平均值）。
no.2表观溶解度的测定方法
固有溶出测定（转盘法）
固有溶出的测量在▲旋转圆盘和固定圆盘的固有溶出试验程序＜1087＞▲（cn2020年12月1日）。这种测量技术也可用于评估溶解度。
为了将该方法应用于溶出度的测量，必须继续进行溶解实验，直到溶解速率无关紧要（例如，小于5%/24小时或小于0.2%/小时）
溶液分析和溶解度结果报告中讨论的摇瓶法的所有要求也适用于使用固有溶解装置的测量。
ncedp
电位滴定法
用于溶解度测量的电位酸碱滴定基于滴定曲线中间因沉淀而引起的特征位移（21）。对于滴定，将准确体积的标准化酸或碱加入到含有可电离物质和盐（例如0.15m氯化钾（kcl））的溶液中，以提高测量的准确性。用氩气鼓泡（一种将化学惰性气体如氮气、氩气或氦气鼓泡通过液体的技术）可以防止大气中的二氧化碳（co2）影响ph值。玻璃电极用于连续监测ph值。电位滴定曲线是通过绘制ph值与消耗的酸/碱体积（21）的关系而获得的。
测浊法
浊度法涉及化合物在有机溶剂中的溶解，例如二甲基亚砜（dmso）。将所得溶液以足以表征浊度变化的间隔加入缓冲溶液中。在通过光散射第一次检测浊度之后，加入另外的等分溶液。随后，可以根据浊度绘制添加的体积。然后通过反外推到沉淀开始的点来估计溶解度。该方法可用于每天测量多达50–300个样本。当使用溶剂如dmso时，缺点包括在实验的短时间内药物的溶解度增加，这导致动力学而非热力学的溶解度，形成过饱和溶液，以及沉淀固体的不确定的结晶形式（除非将其从悬浮液中去除并表征）。
ncep3
溶解度的物理评估
对于溶解度极高的化合物，以及缺乏发色团或在溶液中不易定量的生物制品和其他分子，可使用溶解度的物理评估来评估表观溶解度。在这种情况下，测量的原理是固体材料在溶液相中的损失。平衡可以通过重量损失的稳定性以及所得溶液物理性质（如折射率、密度、渗透压等）变化的稳定性来评估。因为溶解度的物理评估不涉及特定或稳定性指示测定，建议尝试验证溶质的稳定性和纯度。此外，在通过该方法进行溶解度测量期间，应仔细监测和控制溶剂的蒸发。
no.3生物相关介质中溶解度的测定
使用简单的水性缓冲液来评估作为ph函数的药物的水溶性可能低估了生物利用度（22，23）。本文提供的溶媒配方是可用于评估模拟人、犬和牛（反刍动物）液体中溶解度的示例，以改进生物利用度的估计。
在生物相关溶解度测量过程中，应将溶解度介质的温度控制在±0.5°。生物相关溶解度测量应遵循摇瓶法，包括在多个时间点进行溶解度测量，以确认已达到平衡。添加到溶解度介质中的药物的盐形式可能会显著影响介质的组成（即离子强度、ph等）。因此，除非通过从不同晶体固体开始的独立测量证明，否则不应假设同一药物的盐和游离碱的溶解度相等。
no.4人禁食状态模拟胃液（fassgf）
37°时的ph值为1.6。介质组成见表1
表1
no.5人进食状态模拟胃液（fessgf）（24）
37°时的ph值为5。介质组成见表2。
表2
准备缓冲液，然后与牛奶1:1混合。如有必要，将ph调节至5。
no.6人类禁食状态模拟肠液（fassif-v2）（24）
37°时的ph值为6.5。介质组成见表3。
表3
no.7人进食状态模拟肠液（fessif-v2）（24）
37°时的ph值为5.8。介质组成见表4
表4
no.8人类模拟结肠液近端结肠（scof2）（25）
37°时的ph值为5.8。介质组成见表5。
表5
no.9人类模拟结肠液远端结肠（scof1）（25）
37°时的ph值为7.0。介质组成见表6。
表6
no.10犬禁食状态模拟胃液（fassgfcph1.2–2.5）（26）
犬胃ph值可能有很大变化。由于犬胃ph值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的ph值是通过改变盐酸的量来调节的，这样可以达到1.2–2.5范围内的ph值。37°时的ph值为1.2–2.5。介质组成见表7。
表7
no.11犬禁食状态模拟胃液（fassgfcph2.5–6.5）（26）
犬胃ph值可能有很大变化。由于犬胃ph值估计值的研究间差异，应在1.2–6.5的范围内评估溶解度。这种液体的ph值是通过改变氢氧化钠的量来调节的，这样可以达到2.5–6.5范围内的ph值。37°时的ph值为2.5–6.5。介质组成见表8。
表8
no.12犬禁食状态模拟肠液（fassifc）（26）
37°时的ph值为7.5。介质组成见表9。
表9
no.13牛模拟瘤胃液（27-29）
这里定义的溶媒适合代表牛以及其他反刍动物物种。健康网织瘤胃的正常ph值在5.5–6.8范围内。高谷物日粮通常会导致较低的瘤胃ph值（~5.5），而高饲料日粮则会导致较高的瘤胃ph（~6.8）。
胃（真正的胃）的ph值约为2-3，与单胃和人类的情况相似。为了表示胃，可以使用0.01m盐酸（ph2）、0.0033m盐酸（ph2.5）或0.001m盐酸（ph3）。反刍动物的肠道ph值与单胃动物和人类的相似。幽门处的ph为约3.0，回肠处的ph增加至约7.5。为了表示牛肠液，可以使用上面为人或犬定义的模拟肠液之一。
温度设置为39°。[注：介质的ph值应在39°时确定。]介质成分见表10。
表10
词汇表
[注：提供以下定义是为了澄清本章中这些术语的使用。这些定义并不旨在取代或反驳usp–nf中其他地方的定义。]
表观溶解度：根据经验确定的溶质在溶剂系统中的溶解度，在溶剂系统接近平衡的时间不足或无法验证平衡的情况下。由于瞬时过饱和或不完全溶解以及达到平衡的时间不足，表观溶解度可能高于或低于平衡溶解度。
水溶性：在主要由水组成的介质中的溶解度，但也可能含有助溶剂、表面活性剂、络合剂、ph或其他助溶质的增溶增强作用。“水溶性”一词非常笼统，不应与水溶性混淆。水溶性明显受水性介质组成的影响。
溶解：在热力学平衡下接近溶解度极限的非平衡过程（即溶质和溶剂形成均匀混合的溶液）。溶解速率将影响达到平衡所需的时间，并可能影响表观溶解度，但不会影响最终的平衡溶解度。
平衡溶解度：在热力学平衡下，当存在过量固体时，溶质可以溶解到饱和溶液中的浓度极限。平衡可以定义为在一定的时间范围内不再发生显著变化时充分收敛。
固有溶解度：不带电（中性）部分的溶解度。本征溶解度只能在物种分布由不带电分子主导的ph范围内准确测量。对于某些化合物，可能无法直接测量固有溶解度，必须通过拟合溶解度数据作为ph的函数来确定。
溶解度：溶质可以均匀地溶解在溶剂中的程度。这可以称为平衡（饱和）溶解度，以区别于表观溶解度。溶解度可以用浓度单位表示，例如摩尔浓度、摩尔分数、摩尔比、重量/体积和重量/重量。
水溶性：在纯水中的溶解度。由于ph和离子强度的控制不佳，纯水中溶解度的测量是有问题的。
原文附件参考：usp1236solubilitymeasurements.pdf
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