浅谈电转染如何助力细胞治疗降本增效
近年来，细胞治疗经历了突飞猛进的发展，car-t疗法因在血液肿瘤中展现出了优异的疗效而成为国内外研究的热点。目前全球已有8款获准上市的car-t细胞药物，其中其中fda批准6款，中国国家食药监总局（nmpa）批准2款car-t上市。截至目前，中国的car细胞疗法的临床研究数目为433项，美国为288项。随着越来越多的细胞治疗产品进入临床研究和上市申请阶段，越来越多患者开始了解并接受这类21世纪变革性的、创新的疗法。
▲已批准上市的car-t细胞疗法（医麦客整理）
然而目前car-t治疗价格高昂，在欧美收费折合人民币250万元以上，在中国是120万元以上，这样的价格引发了广大议论——为什么car-t那么贵？
car-t成本解析：工艺复杂要求高！
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创新药物定价涉及的因素较多，特别是car-t细胞治疗目前为个性化制备方案，有着复杂的制备工艺及质控流程。其次，价值基础也是药物定价的重要参考依据。尽管目前通用型car-t正热，但是从已上市的产品来看，car-t仍具有极'强的特异性，千人千药、按批次检查，高昂的成本来自于工艺和生产的每一个环节。
从工艺角度来看，遵循《药品生产质量管理规范》（gmp）是car-t细胞制剂制备的基本原则要求。但目前每个制造商在car设计、基因导入、细胞培养和细胞纯化技术方面存在差异，car-t细胞产品尚无形成统一的技术标准。“工艺决定产品”，个性化工艺的探索和创新造成相当一大部分的生产成本。
在car-t整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导car-t所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占总成本的约40-50%，其中所用病毒载体的gmp生产约占总成本的30%，然后是质控过程检测car-t产品病毒残留、无菌水平、细胞活力、car表达水平等所需的耗材与检测费用，占用总生产成本的20-30%。
可见，对car-t生产成本影响最大的两个因素是工艺和生产过程中的高值耗材和病毒载体。短期来看，减少原材料废品及废料的技术与程序、通过国内供应品替代进口材料等方法，将帮助企业节省一部分的成本；长期来看，提升生产规模、降低基因转导载体的成本、采用优化新工艺和技术以降低质控成本 将是降低car-t总成本的有效方式。
资料来源：和元生物招股书，智银资本整理
工艺优化降成本，需要电转染！
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car-t作为一种“活药物”，与其它传统药物相比，其制备流程更为复杂，质量控制环节众多。但工艺和设备的发展趋势有理由让我们相信car-t细胞治疗的价格将会从高价逐步降低，最终在各方共同努力下让患者能够承受负担：
1.随着国内厂家的发展，技术得到快速完善和成熟，可以预见到国产生产设备、试剂与材料部分取代进口，car-t制备的成本将进一步降低。
2.目前已经有企业进行同种异体car-t的开发，从单对单批次实现单对多批次，在未来能够克服通用型car-t治疗产品的技术挑战，大幅度降低成本。
3.此外，使用非病毒载体进行car-t制备也是当下car-t细胞治疗的热门研究方向，病毒载体生产这一环，是car-t疗法、甚至整个cgt产品生产过程中技术壁垒最高从而成本的环节之一。
病毒载体生产终末细胞的检定，其目的在于评价病毒载体的生产工艺是否会引入外源病毒因子或激活内源性病毒因子而增加产品的风险。病毒载体转染方式的质量控制主要质控项目包括外观、可见异物、car 鉴别、ph、纯度、病毒物理滴度和/或转导滴度、无菌检查、复制型病毒(rcr/rcl)、工艺相关杂质(如宿主细胞蛋白及dna残留、质粒dna残留、总dna残留、牛血清白蛋白残留、核酸酶残留等)及细菌内毒素等。针对一个特定的病毒载体，需根据病毒载体及其生产工艺的特点建立特定的质量控制检测项目及要求，因此需要相对应的检测手段与步骤。1、rcr/rcl检测的必要性
其中复制型病毒(rcr/rcl)是γ-逆转录病毒载体与慢病毒载体的一个安全性质量控制项目，因病毒载体设计的不同，产生复制型病毒的风险也会有不同，因此仍需要对病毒载体进行rcr/rcl的检测，且病毒载体不得检出rcr/rcl。为达到该项目有效的检出，可能需要在纯化后取较大的样本量进行检测，从而导致检测成本的增高。2、car-t细胞基因组检测
基因组中，一方面显示有t细胞进行了car基因修饰，一方面又是一个安全性指标，可能会因整合而带来原癌基因的激活或抑癌基因的失活等造成二次肿瘤的风险，尽管现在载体的设计已经大大降低了整合的风险，但这种风险仍未消除，因此需要收获car-t细胞悬液时对整合到细胞基因组中的病毒拷贝数进行检测。3、病毒载体工艺原材料残留的质量检测
此外，为评估载体纯化工艺或car-t细胞制备工艺杂质去除能力，还需要在载体或car-t 细胞产品制备的最适工艺阶段或终产品中进行残留量检测的控制并建立控制标准，如慢病毒工艺中使用的降解dna的核酸酶benzonase的残留控制，牛血清白蛋白残留量的检测等。因而，近年来以非病毒载体方式、以电转染为主进行转染（mrna、转座子/转座子系统、crispr/cas）逐渐获得细胞治疗主流业者的青睐。采用电转染方式，既能保证细胞产品性能质量，又可以大大提高生产效率，同时可降低综合成本的30%-40%，对企业、患者和国家是多方共赢的途径。利用电转染可有效简化工艺，降低成本全自动封闭式电转染系统
赋能细胞疗法突破生产瓶颈
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细胞疗法的创新研发犹如一条漫漫长征，尤其需要兼顾处理速度和性价比的转染系统，以稳定的效率与较高的细胞活性，实现高效的工艺开发。2022年底，壹达生物正式上市了国内'首'台gmp级大规模连续流式电转染系统x-porator m1。使用该设备，细胞处于全封闭环境中，在连续流动的状态下完成电转染。x-porator m1流式电转系统该设备能够实现全流体电转，软件具备三级权限管理 、符合21cfr part 11标准，能够无缝地接合到细胞治疗工作流程中，参数可调整，以覆盖从工艺开发到临床生产的全流程需求。目前，壹达m1单次可处理100ml、1010个细胞，在对常用免疫细胞的转染效率上达到或部分超过病毒载体的转染效率。合理的设备及耗材也具有显著的优势，壹达m1使用全封闭gmp标准耗材，usp class vi 医疗级材质，配备鲁尔接头和100ml硬质液瓶，在免疫细胞的工艺放大过程中具有很广阔的前景。同时壹达m1通过了第三方6项生物安全验证，有望帮助降低细胞治疗的生产成本，缩短产品的上市周期。细胞疗法的热度持续高涨，随着在实体瘤领域难关的逐渐攻克、通用型car-t疗法的研发、以及其他免疫细胞疗法的开发，这一治疗手段无疑拥有着非常广阔的前景。壹达m1可望为下一代细胞治疗提供一条增效降本的有效路径，从研发-生产-申报全流程助力细胞治疗商业化，造福癌症患者。
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相比于传统的固相制备柱，液相制备柱具有以下优势
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创新药物定价涉及的因素较多，特别是car-t细胞治疗目前为个性化制备方案，有着复杂的制备工艺及质控流程。其次，价值基础也是药物定价的重要参考依据。尽管目前通用型car-t正热，但是从已上市的产品来看，car-t仍具有极'强的特异性，千人千药、按批次检查，高昂的成本来自于工艺和生产的每一个环节。
从工艺角度来看，遵循《药品生产质量管理规范》（gmp）是car-t细胞制剂制备的基本原则要求。但目前每个制造商在car设计、基因导入、细胞培养和细胞纯化技术方面存在差异，car-t细胞产品尚无形成统一的技术标准。“工艺决定产品”，个性化工艺的探索和创新造成相当一大部分的生产成本。
在car-t整个生产流程中，占用成本最多的是培养及转导car-t所用的培养液、质粒、核酶、病毒载体等耗材，占总成本的约40-50%，其中所用病毒载体的gmp生产约占总成本的30%，然后是质控过程检测car-t产品病毒残留、无菌水平、细胞活力、car表达水平等所需的耗材与检测费用，占用总生产成本的20-30%。
可见，对car-t生产成本影响最大的两个因素是工艺和生产过程中的高值耗材和病毒载体。短期来看，减少原材料废品及废料的技术与程序、通过国内供应品替代进口材料等方法，将帮助企业节省一部分的成本；长期来看，提升生产规模、降低基因转导载体的成本、采用优化新工艺和技术以降低质控成本 将是降低car-t总成本的有效方式。
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1.随着国内厂家的发展，技术得到快速完善和成熟，可以预见到国产生产设备、试剂与材料部分取代进口，car-t制备的成本将进一步降低。
2.目前已经有企业进行同种异体car-t的开发，从单对单批次实现单对多批次，在未来能够克服通用型car-t治疗产品的技术挑战，大幅度降低成本。
3.此外，使用非病毒载体进行car-t制备也是当下car-t细胞治疗的热门研究方向，病毒载体生产这一环，是car-t疗法、甚至整个cgt产品生产过程中技术壁垒最高从而成本的环节之一。
病毒载体生产终末细胞的检定，其目的在于评价病毒载体的生产工艺是否会引入外源病毒因子或激活内源性病毒因子而增加产品的风险。病毒载体转染方式的质量控制主要质控项目包括外观、可见异物、car 鉴别、ph、纯度、病毒物理滴度和/或转导滴度、无菌检查、复制型病毒(rcr/rcl)、工艺相关杂质(如宿主细胞蛋白及dna残留、质粒dna残留、总dna残留、牛血清白蛋白残留、核酸酶残留等)及细菌内毒素等。针对一个特定的病毒载体，需根据病毒载体及其生产工艺的特点建立特定的质量控制检测项目及要求，因此需要相对应的检测手段与步骤。1、rcr/rcl检测的必要性
其中复制型病毒(rcr/rcl)是γ-逆转录病毒载体与慢病毒载体的一个安全性质量控制项目，因病毒载体设计的不同，产生复制型病毒的风险也会有不同，因此仍需要对病毒载体进行rcr/rcl的检测，且病毒载体不得检出rcr/rcl。为达到该项目有效的检出，可能需要在纯化后取较大的样本量进行检测，从而导致检测成本的增高。2、car-t细胞基因组检测
基因组中，一方面显示有t细胞进行了car基因修饰，一方面又是一个安全性指标，可能会因整合而带来原癌基因的激活或抑癌基因的失活等造成二次肿瘤的风险，尽管现在载体的设计已经大大降低了整合的风险，但这种风险仍未消除，因此需要收获car-t细胞悬液时对整合到细胞基因组中的病毒拷贝数进行检测。3、病毒载体工艺原材料残留的质量检测
此外，为评估载体纯化工艺或car-t细胞制备工艺杂质去除能力，还需要在载体或car-t 细胞产品制备的最适工艺阶段或终产品中进行残留量检测的控制并建立控制标准，如慢病毒工艺中使用的降解dna的核酸酶benzonase的残留控制，牛血清白蛋白残留量的检测等。因而，近年来以非病毒载体方式、以电转染为主进行转染（mrna、转座子/转座子系统、crispr/cas）逐渐获得细胞治疗主流业者的青睐。采用电转染方式，既能保证细胞产品性能质量，又可以大大提高生产效率，同时可降低综合成本的30%-40%，对企业、患者和国家是多方共赢的途径。利用电转染可有效简化工艺，降低成本全自动封闭式电转染系统
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