微反应、固定床、釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续
前言
在化学合成中，每一步反应都有其*性。对应于其*性，化学化工研究者需要寻找合适的反应器来研究其的工艺参数，实现放大生产。
今天给大家介绍一篇多步反应全连续的文章。作者应用微反应器、固定床反应器以及釜式反应器杂化，实现硝化、加氢、环化、还原全连续操作，实现了afizagabar (s44819)关键中间体的连续生产。
研究背景
afizagabar (s44819) 是一种有竞争性和选择性的 α5-gabaar 拮抗剂。由于临床研究需要相对较高的剂量，在产品的开发阶段需要生产约150kg的afizagabar。
然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。
图1. afizagabar方程式
研究过程
afizagabar(s44819)的合成，涉及了两个关键中间体int15和int23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品s44819。
图2. afizagabar(s44819)合成路线
int15的合成过程：原料stm1先硝化后得到中间体11，中间体11经过dakin−west反应、还原得到中间体13，中间体13关环、再经过还原得到关键中间体int15。
本文主要介绍int15的多步串联合成研究过程。
一. 硝化工艺过程研究
1. 釜式硝化工艺研究
合成int15的步硝化，釜式工艺是以硝酸-硫酸混酸为硝化剂，反应时间50−90分钟。但当温度升高，会生成危险的二硝基衍生物而安全风险大。
硝化反应放热量大，步骤本身的反应热存在安全风险。而且后续步骤的反应热也存在安全风险。从dsc数据可知(图3)，中间体11和中间体12的分解能量非常的高， (δhint11 = −745 j/g, onset: 205 °c; δhint12 = −1394 j/g, onset: 187 °c)，如果发生分解那么后果将会变得非常严重。
图3. 中间体11和中间体12的dsc谱图
2. 微反应连续硝化工艺研究
作者对传统的硝化工艺进行了重新设计，使用微反应器代替间歇釜来实现硝化过程。
图4.连续流硝化反应
作者选用硝酸（hno3）和冰醋酸（acoh）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30s，流速范围为1-6ml/min，反应转化率接近99%。
该连续流工艺与传统釜式工艺相比：
连续流微反应反应时间大大缩短（由釜式50−90分钟缩短到30秒）；
连续流无低温操作，节省能耗（微反应可以在35~45℃下进行，釜式在-65°c下进行）；
反应可控性好，易于放大；
消除了二硝的产生，生产的安全性大大提升。
二. 固定床加氢过程研究
图5. 氢化步骤反应方程式
针对int12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用pd/al2o3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入hcl将int13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。
同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。
表1.不同溶剂对氢化和环化反应的影响
研究发现，使用四氢呋喃/二氯甲烷/乙腈体系不仅有很高的氢化以及环化的转化率，而且可以将硝化、氢化、环合以及还原工序串联，实现连续化生产。
多步反应全连续，溶剂的选择往往是成败的关键。
三. 多步串联合成中间体int15
图6. 连续串联合成中间体int5工艺流程图
作者选用微通道反应器、固定化床加氢反应器、釜式反应器杂化的方式，经过溶剂筛选、工艺条件优化，将硝化、氢化、环化、还原反应步骤串联，中间不经过分离，实现了多步反应的全连续（图6）。多步全连续工艺不仅可以减少操作步骤，而且生产效率大幅度提高。串联后，实验室规模稳定运行5小时，并以11.95g/h的通量得到97.1%纯度的int15。
实验小结
连续流技术改变了药物研究的时空产率，有了更广的参数窗口。与在线分析仪器的良好的兼容性，可以更好地实现自动化和智能化，有助于提高研发效率和快速转化，从而获得更好的技术优势；
微通道连续流技术，由于其较低的持液量、强大的传质和换热能力，对于在传统间歇生产模式下具有安全风险的反应，例如涉及剧毒试剂、不稳定中间体的反应，具有较好的优势；
此外，连续流生产是降低api合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。
参考文献：org. process res. dev. 2022, 26, 1223−1235
编
者
语
康宁反应器模块化的组装方式和开放的接口，非常适合与其他类型的反应器、在线检测设备以及后处理装置联用。
康宁反应器无缝放大的技术，可以帮助客户实现更高效的工业化生产，尤其是硝化、加氢、重氮化、卤化等危险反应工艺。
在过去的几年中，康宁已实施了多套杂化的多步连续工艺，帮助客户实现了传统间歇反应釜工艺向连续流技术的升级和改造，取得了非常好的社会效应和经济效应。
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然而，在釜式工艺放大的过程中，特别是在硝化和氢化的步骤中，安全及放大问题阻碍了产品生产的进程。
图1. afizagabar方程式
研究过程
afizagabar(s44819)的合成，涉及了两个关键中间体int15和int23 ，如图2所示，两者经过一系列反应最终合成产品s44819。
图2. afizagabar(s44819)合成路线
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图3. 中间体11和中间体12的dsc谱图
2. 微反应连续硝化工艺研究
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图4.连续流硝化反应
作者选用硝酸（hno3）和冰醋酸（acoh）作为硝化剂，对连续反应条件做了优化。通过实验得到硝化步骤的操作参数范围为：温度为35~45℃，停留时间30s，流速范围为1-6ml/min，反应转化率接近99%。
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针对int12加氢的过程，作者采用了固定床工艺。作者选用pd/al2o3做为催化剂，在固定化床式加氢反应器中进行反应，通过加入hcl将int13分批成盐的方式解决其不稳定的问题。并且，作者打通了微反应器硝化和固定床反应器氢化的两步连续过程。
同时，为了减少单元操作和溶剂置换工序，作者对氢化、关环以及还原步骤的溶剂进行了优化。
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三. 多步串联合成中间体int15
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实验小结
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此外，连续流生产是降低api合成工艺放大的有效工具，可以更快地应对市场变化，节省中试放大成本，提升企业的竞争力。
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编
者
语
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