抗体人源化的方法有哪些？抗体人源化服务介绍
抗体已成为治疗和诊断人类疾病的有效工具。非人源抗体会诱导人类免疫反应，使用非人源抗体产生的中和反应会限制此类抗体在治疗人类疾病的应用。为了克服这个问题，抗体人源化技术应运而生。抗体人源化经历了从嵌合抗体到cdr移植、sdr移植等技术演变，力求在保持高亲和力、高特异性结合能力的同时克服传统鼠源抗体的免疫原性。
现阶段，常用抗体人源化方法包括以下几种：
基于框架区同源性的cdr移植与回复突变
非人源化抗体人源化的常用方法是互补决定区（cdr）移植，即非人源抗体的cdr区移植到人源抗体框架区上。通常，会选择与非人源抗体框架区同源性高的人源抗体框架区作为cdr移植的受体。这种方法最主要问题是与特定靶标结合的亲和力会降低乃至丧失。将小鼠抗体的cdr环直接移植到人源抗体框架上在某些情况下不会影响抗体亲和力，然而在多数情况下，它会显著降低亲和力。鼠源抗体框架区的一些残基已被证明会影响cdr环的构象以及抗体的亲和力，我们称其为游标区残基。这些残基位于靠近cdr区的β折叠。因此，在选择所需的人源抗体框架区后，需要对这些残基进行回复突变，使其保留在人源化抗体中。除此之外，可变区外氨基酸残基的突变也已被用于赋予人源化抗体新的特性。
基于胚系基因的cdr移植
人类胚系基因可作为鼠源抗体人源化框架区的替代来源。与来源于igg的框架区相比，胚系基因具有较少的克隆内体细胞超突变。因此，人们认为利用胚系框架的人源化抗体比igg框架的人源化抗体表现出更低的免疫原性。尽管胚系基因的免疫原性可能较低，但事实上igg的衍生框架有时更有利。复数研究反映，人源化抗体fc区的变化会影响抗体活性与亲和力。如有研究证实，将鼠抗可变区融合到igg恒定区构建的嵌合抗体对黄热病感染的预防和治疗有效，而具有igm恒定区的嵌合抗体则不然。
抗体表面重塑
抗体表面重塑是非人源抗体人源化的另一种策略。表面重塑是指对非人源抗体的表面氨基酸残基进行抗体人源化改造。该策略的原则是确定鼠源抗体表面残基的位置，在维持抗体活性并兼顾减少抗体免疫原性的基础上，选用与人源抗体表面残基相似的氨基酸进行替换。通过这种方法人源化的抗体通常表现出稳定性和亲和力的变化很小。
基于cdr同源性的cdr移植
以往的cdr移植通常会选择与非人源抗体框架区同源性高的人源抗体框架区作为cdr移植的受体。hwang及其同事设计了一种基于cdr区域同源性的抗体人源化新方法。该方法不使用框架区的同源性来选择人源化抗体框架，关键的鼠源残基也不进行回复突变。使用这种方法可以减少被识别为外源物质的可能性。比起基于框架区同源性的cdr移植，通过该方法改造的抗体亲和力维持更好。
sdr移植
通过cdr移植获得的人源化抗体仍可能在患者中引发免疫性抗du特型（anti-id）反应。为了大限度地减少抗v区免疫反应，可以通过仅将cdr序列中抗原结合活性所必需的特异性决定残基（sdr）移植到人源抗体框架区上来实现抗体人源化。sdr移植的方法更进一步地提升了抗体人源化程度，并尽可能地减少了鼠源cdr中效应t细胞表位的数量，从而将抗体可变区潜在的免疫原性风险做到最小化。
其他抗体人源化方法
定向筛选或链替换抗体库技术，是利用噬菌体展示的方法，将鼠源抗体重轻链v区结构域分别顺序或平行地替换为人源化的。该方法为人源化提供了一个强大的工具，可以大限度地减少人体的免疫原性。值得注意的是，通过噬菌体展示技术产生人源化抗体，即使是全人源抗体，也无法消除全部的免疫原性。
义翘神州利用cdr置换技术及计算机辅助结构模拟设计可对鼠源单抗等进行人源化改造，保证人源化程度 >95%，为客户提供优质的单克隆抗体人源化服务。更多详情可以关注：cn.sinobiological com/services/antibody-humanization-service
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基于胚系基因的cdr移植
人类胚系基因可作为鼠源抗体人源化框架区的替代来源。与来源于igg的框架区相比，胚系基因具有较少的克隆内体细胞超突变。因此，人们认为利用胚系框架的人源化抗体比igg框架的人源化抗体表现出更低的免疫原性。尽管胚系基因的免疫原性可能较低，但事实上igg的衍生框架有时更有利。复数研究反映，人源化抗体fc区的变化会影响抗体活性与亲和力。如有研究证实，将鼠抗可变区融合到igg恒定区构建的嵌合抗体对黄热病感染的预防和治疗有效，而具有igm恒定区的嵌合抗体则不然。
抗体表面重塑
抗体表面重塑是非人源抗体人源化的另一种策略。表面重塑是指对非人源抗体的表面氨基酸残基进行抗体人源化改造。该策略的原则是确定鼠源抗体表面残基的位置，在维持抗体活性并兼顾减少抗体免疫原性的基础上，选用与人源抗体表面残基相似的氨基酸进行替换。通过这种方法人源化的抗体通常表现出稳定性和亲和力的变化很小。
基于cdr同源性的cdr移植
以往的cdr移植通常会选择与非人源抗体框架区同源性高的人源抗体框架区作为cdr移植的受体。hwang及其同事设计了一种基于cdr区域同源性的抗体人源化新方法。该方法不使用框架区的同源性来选择人源化抗体框架，关键的鼠源残基也不进行回复突变。使用这种方法可以减少被识别为外源物质的可能性。比起基于框架区同源性的cdr移植，通过该方法改造的抗体亲和力维持更好。
sdr移植
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定向筛选或链替换抗体库技术，是利用噬菌体展示的方法，将鼠源抗体重轻链v区结构域分别顺序或平行地替换为人源化的。该方法为人源化提供了一个强大的工具，可以大限度地减少人体的免疫原性。值得注意的是，通过噬菌体展示技术产生人源化抗体，即使是全人源抗体，也无法消除全部的免疫原性。
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